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隨著生物反應工程被大量應用于生產工業品、藥品或食品等產品，過程中的自動控制對于提高生產率和節能環保有著重要意義。雖然物理參數的檢測與控制已經相對成熟，但生物參數如生物量、代謝物、底物和產物的在線監測仍是難題。

過去，多使用從生物反應器中采樣分析的方式即離線分析，但隨著合成生物學各類技術的進步，使用生物傳感器對生物參數的在線監控，從而微調參與內源和異源途徑的酶的表達，平衡它們的代謝通量，朝向靶產物的代謝通量而不干擾細胞生長。

簡單來說，生物傳感器是利用某些生物活性物質所具有的高度選擇性，來識別待測生物化學物質，并將其濃度轉化為電信號進行檢測的一類傳感器。它有著專一性強、分析速度快、準確度高、操作系統簡單以及成本的特點。

不僅是在制造環節，生物傳感器因其便攜和測定快速的特點，在POCT、可穿戴、環境監測、口岸檢疫及違禁化合物檢測等多個場景都有廣泛應用空間。

精準控制凸顯應用潛力

生物傳感器對于規模化生產極為重要。

以4-羥基苯乙酸(4HPAA)為例，它是合成藥品的重要原料，可被用于合成高血壓藥(阿替洛爾)、心血管藥物(美托洛爾和倍他洛爾)，以及抗抑郁藥、消炎鎮痛藥、抗生素等，具有抗炎、抗腫瘤、抗焦慮、抗血小板和護肝等活性。

過去，4HPAA可以通過不同底物的化學合成獲得，如苯甲醚、p-甲酚、苯酚、芐基苯醚或羥基曼德酸，但這樣的化學合成法生產污染嚴重。在尋找4HPAA生物合成的路徑中，生物傳感器扮演了重要角色。

生物傳感器輔助篩選4HPAA產量較高的突變菌株，圖源10.1016/j.ymben.2021.12.008

首先，生物傳感器能夠幫助研究人員在菌株改造過程中快速識別和篩選出具有較高4-HPAA產量和耐受性的突變菌株，對篩選出的突變株進行4HPAA的產生能力和耐4HPAA能力鑒定。然后，基因組改組被應用于這些菌株，通過將優選的特性結合在一起，進一步對菌株進行改良。最終的結果是4HPAA的效價提高了約120%。

基于生物傳感器的生物策略在合成生物學和代謝工程中起著革命性的作用。

如今，生物傳感器被設計用于監測細胞代謝，并與高通量篩選策略整合，以通過與報告基因偶聯來提高從多樣化文庫中選擇靶菌株的效率。因此，生物傳感器被視為解決工程化微生物細胞工廠用于高效生物合成瓶頸的關鍵方法。

生物傳感器通常由兩部分組成，檢測分析物的生物分子或細胞和將檢測分析轉化為電信號輸出。因此，根據傳感器輸出信號的產生方式，可分為親和型生物傳感器、代謝型生物傳感器、催化型生物傳感器。根據生物傳感器中分子識別元件的不同又可分為酶傳感器、微生物傳感器、組織傳感器、細胞及細胞器傳感器、基因傳感器、免疫傳感器等。

此外，根據信號轉換方式的不同，又可分為電化學生物傳感器、半導體生物傳感器、熱學型生物傳感器、光學型生物傳感器、聲學型生物傳感器等。根據檢測對象的多寡又可分為單功能型生物傳感器和多功能型生物傳感器。

如今，生物產品的規模化生產在藥品、營養保健品、食品等領域占比越來越大。隨著生產規模的擴大，生物反應過程的監測和控制變得越來越重要，迫切需要更加高效的生物傳感器。

生物傳感器的持續進化

隨著生物制藥的工藝越來越復雜化，迫切需要更有效的過程控制方法，生物傳感器的快速發展也被認為是突圍高效生物合成的優質工具。

以基因編碼型生物傳感器為例，它能夠感知細胞內外代謝物濃度變化及外界環境波動，產生可測量的信號輸出或調控通路中的基因表達水平，被廣泛應用于環境監測、醫療診斷以及細胞工廠的監測與調控。

一般來說，基因編碼型生物傳感器主要包含信號識別與轉換模塊和信號輸出模塊。

前者需要傳感元件具有高度特異性，防止其他輸入信號帶來干擾。基于轉錄因子的生物傳感是最常見的，包括響應氨基酸、有機酸、丙二酰輔酶A、大環內酯類抗生素、維生素等物質的轉錄因子已被成功用于基因編碼型生物傳感器的構建中。

基于核酸的生物傳感器一般由適配體和表達平臺組成，適配體會隨著對特定配體的響應而改變其結構，進而在轉錄或翻譯水平上調節與其相互作用的mRNA或下游基因。其中茶堿RNA適配體、核糖體開關已成為合成生物學中廣泛使用的調控元件。

雙組分系統(TCS)是一類典型的多步信號轉導系統，也是合成生物學中一類重要的傳感器。典型的TCS生物傳感器由膜上的傳感器組氨酸激酶(SHK)、細胞質中的反應調節因子(RR)和輸出啟動子組成.

基因編碼型生物傳感器在一些微生物代謝動態調控中的應用，圖源10.13523/j.cb.2303019

對于信號輸出模塊，它需要可測量的報告基因、細胞存活及特定代謝通路開閉等。熒光蛋白是目前最常用的一類報告元件，包括GFP、eGFP、mCherry以及改進后的熒光蛋白如staygold、mRFP、YTP等被用于構建生物傳感器。

隨著理論和分子生物學的發展，基因編碼型生物傳感器已被應用于各種代謝通路和代謝節點，特別是將多個生物傳感器聯用進行多功能動態控制。

例如聯用基于轉錄因子和核糖體開關的生物傳感器，在谷氨酸棒桿菌中實現了對 4-羥基異亮氨酸(4-HIL)的三功能動態控制。4-HIL由α-酮戊二酸(α-KG)、O?和Ile在異亮氨酸羥化酶(由ido編碼)的催化下合成。通過Ile響應的TF生物傳感器調控ido、odhI和vgb表達，達到協同控制α-KG和O?供應的目的。最終獲得了高產4-HIL且副產物含量極低的優良菌株。

基因組測序和合成生物學的進步促進了生物傳感器的設計、構建和應用。在過去一段時間里，基因編碼型生物傳感器的應用已經從簡單的代謝物傳感和報告轉移到了更復雜的遺傳系統，如動態和多層的遺傳線路，成為精細控制的先進工具。

目前應用較為廣泛的是基于轉錄因子的生物傳感器，相對于自然界中數量龐大的小分子，已發現的轉錄因子數量有限，雖然已有一些預測轉錄因子的方法和數據庫，但在設計和構建基因編碼型生物傳感器時，往往需要根據實際需求來優化傳感器性能，包括特異性、靈敏度、工作范圍和動態范圍等。

盡管啟動子工程、蛋白質工程等調節機制較為明確，但往往需要不斷試錯循環才能得到理想的性能參數。此外，生物傳感器在不同宿主之間的普適性問題也是一大挑戰，尤其是將原核生物傳感器引入真核生物時存在很大困難。因此開發在不同宿主中穩定且適用的通用傳感元件至關重要，隨著深度學習和人工智能的參與有望進一步優化生物傳感器的設計。

從商業化的角度，目前發展得較好的生物傳感器產品有血糖儀、固定化酶系列生物傳感分析儀、BOD微生物分析儀、SPR表面等離子體共振分析系統以及智能胰島素泵等。以近幾年發展得如火如荼的CGM為例，這些年國內市場從雅培的一家獨大，到包括微泰醫療、硅基仿生以及三諾生物等為代表的國產CGM陸續獲批上市參與競爭，背后都離不開酶傳感和葡萄糖傳感技術的進步。未來隨著傳感器技術的進一步發展，無創血糖檢測將是下一階段沖刺的目標。

生物傳感器仍然還在不斷進化，包括對代謝物(包括氨基酸、天然產物、有機酸等)和環境變化(包括溫度、pH、光等)響應特異性強、靈敏度高的基因編碼型生物傳感器，不同的細胞類型如細菌、真菌、藻類、病毒和其他高等真核生物也被用于生物傳感器制造。

經過50余年的發展，得益于生命科學、物理學、化學、材料科學和信息技術等多個學科交叉融合，生物傳感器迎來百花齊放的景象。如今，以合成生物學為代表的生物制造被樹立為今后的發展方向，生物傳感研究在人工智能、新材料及大數據等新興學科的加持下，未來還將在更多領域發揮其價值。

應用場景廣闊，輻射更多下游應用

生物傳感器不僅在生物合成環節能發揮作用，它利用生物分子識別和檢測特定化合物的特性使得其在醫療健康監測、疾病診斷甚至環境監測等多個領域都有極佳的應用場景。

在疾病檢測方面，生物傳感器已成功應用于諸如癌癥、心血管疾病和糖尿病等多種疾病的早期診斷。例如，在癌癥早期診斷中，通過識別并響應血液中極低濃度的癌癥標志物如相關的核酸、受體或分泌蛋白等，檢測出發光或顏色變化的信號，有助于實現在無癥狀早期階段識別疾病，從而提供及時的治療介入。

這一切得益于通過如啟動子工程、核糖體結合位點修改等方法實現細胞DNA的重新編程，從而構建復雜的人工基因網絡，定制微生物或細胞來產生響應特定化學或生物信號并轉化為可檢測的信號，使得傳感器能夠敏感地反映出病理狀態。

此外，針對心血管疾病，生物傳感器還可以檢測血液中的心肌損傷標志物，如心臟肌鈣蛋白，實現疾病早期預警。同時，這些傳感器還能集成到便攜式設備中，如穿戴式設備和IVD，使其可以在醫療機構外進行快速檢測，從而提高常規健康監測水平，為及時醫療干預提供了支撐。

加州理工大學曾研發了一種基于靶點誘導鏈位移的皮膚界面可穿戴適配體納米生物傳感器，用于通過原位汗液分析自動和非侵入性監測雌二醇。雌二醇指標異常在病理情況下多見于女性性早熟、卵巢腫瘤、垂體瘤、肝硬化等疾病。

可穿戴生物傳感器通過汗液分析實現雌二醇的無創監測系統，圖源10.1038/s41565-023-01513-0

為了實現自動監測，研究人員設計了一個完全集成的無線可穿戴系統，該系統結合了用于局部汗液刺激的離子電泳水凝膠、用于汗液收集的微流體和用于雌二醇傳感和校準的功能化傳感器，并確定了汗液和血清雌二醇水平之間的相關性，可實現方便的家庭生殖激素監測。同時還能配合其他監測裝置實現各種個性化醫療應用。

在治療監控方面，生物傳感器也能發揮巨大作用。如化療過程中，通過生物傳感器可以實時追蹤藥物在體內的濃度及其代謝產物，從而使醫生能夠精準調整藥物劑量，實現個性化治療。

總體而言，生物傳感器下游應用場景極為廣闊，從生物制品生產過程的監督質控，到院內POCT、居家檢測、24小時監護等醫療場景，甚至邊防、海關、公安、衛生等機構部門的檢疫檢驗，都能發揮作用。

據Grand View Research和QYResearch的數據，全球僅POCT和醫療可穿戴設備的市場規模在2030年分別能達到686億美元和614億美元。據智研瞻的數據，我國生物傳感器市場規模從2015年的49.5億元增長至2023年的137.28億元。隨著下游應用場景的不斷拓展，中國的生物傳感器市場規模還將持續擴張。

國內雖有不少傳感器供應商，但大多以工業使用為主，不太符合醫療領域的需求。因此，有不少醫療企業選擇了自主研發這條路。隨著生物制造產業的發展，除了企業外，高校也開始行動起來。今年就有6所高校新增了智能傳感器特設專業，全國目前共有38所院校設置了該專業。

部分生物傳感器企業，根據公開信息收集整理

中國生物傳感器行業的發展得益于國家對生物技術、信息技術和材料科學的重視，生物傳感器在生命科學、醫療領域、食品和環保等多個領域發展迅速。盡管中國傳感器技術與世界先進水平相比仍存在差距，但中國生物傳感器行業正通過不斷的技術創新和研發，提升其在國際市場上的競爭力。